Thesis defence of Judith Pérez Granado: Genetic associations on major depression: curation and functional analysis

Abstract (English): Major depression (MD) is the leading cause of impairment worldwide. The lack of understanding of its biological underpinnings hampers the development of better diagnostic tools and treatments. Thanks to the advances in genetic association studies, multiple genetic variants significantly associated with MD have been identified. In this thesis, we aim to leverage this knowledge to advance in the understanding of MD and unravel its molecular mechanisms. For that, we developed curation guidelines to evaluate available genetic association data on MD of diverse nature, and created an expert-curated database of genetic variants associated with MD. Then, we leveraged these data and functional genomic tools to unravel the role of these variants in disease pathogenesis and propose mechanistic hypotheses. In light of the plethora of tools available to perform such analyses, we conducted a benchmarking analysis to evaluate their performance and compare their outcomes; highlighting the need for guidelines for method selection and evaluation. Overall, this thesis contributes to filling the gap regarding the quality assessment of genetic studies on MD, and to advance in discovering the functional role of MD-associated variants by using in silico approaches.

Abstract (Catalan):La depressió major (DM) és la principal causa d'incapacitat en tot el món. La falta de comprensió dels seus fonaments biològics dificulta el desenvolupament de millors diagnòstics i tractaments. Gràcies als avanços en estudis d'associació genètica, s'han identificat múltiples variants genètiques significativament associades a la DM. En aquesta tesi, volem aprofitar aquests coneixements per avançar en la comprensió de la DM i descobrir els seus mecanismes moleculars. Per a això, hem desenvolupat unes directrius de curació per avaluar l'ampli ventall de dades d'associació genètica disponibles sobre la DM i hem creat una base de dades de variants genètiques associades a la DM que ha estat curada per experts. Un cop finalitzada, vam aprofitar aquestes dades i diverses eines de genòmica funcional per entendre el paper d'aquestes variants en la patogènesi de la malaltia i proposar hipòtesis mecanístiques. Davant de la plètora d'eines disponibles, vam dur a terme una anàlisi de referència per avaluar el seu funcionament i comparar els seus resultats, on destaquem la necessitat de directrius per seleccionar i avaluar els mètodes. Globalment, aquesta tesi contribueix a omplir el buit que existeix pel que fa a l'avaluació de la qualitat dels estudis genètics sobre la DM, i avançar en el descobriment del paper funcional de les variants associades a la DM mitjçant l'ús de mètodes in silico.