11/10/2011

Un estudi mostra que la temperatura controla el missatge genètic

L'splicing alternatiu, el mecanisme que permet a un gen codificar diferents proteïnes en funció de les necessitats de la cèl·lula, encara amaga molts secrets. Ha transformat la teoria inicial d'"un gen, una proteïna" però quina és la seva estratègia de control segueix sent, en gran part, un misteri.

Ara, un equip d'investigadors ha descobert una nova estratègia de control: la temperatura. L'equip, dirigit per Josep Vilardell, investigador ICREA a l'Institut de Biologia Molecular de Barcelona del CSIC i en el que participen Eduardo Eyras investigador ICREA i Mireya Plass, ambdós investigadors del Grup de Genòmica Computacional del GRIB (UPF-IMIM) , ha descobert que la temperatura afecta l'estructura de l'RNA i que, d'aquesta manera, controla quines parts de la seqüència genètica li interessa utilitzar.

Fa temps que s'intenta esbrinar de quina forma l'anomenat en anglès 'spliceosome' - la maquinària molecular responsable de l'splicing i que en català es tradueix com a 'complex de tall i unió'- funciona per generar un mRNA amb el potencial de codificar la proteïna correcta.

Durant aquesta operació de splicing, el complex de tall i unió selecciona fragments interns de la seqüència, en un procés en el que talla seqüències genètiques de l'RNA en punts molt específics: els extrems dels introns. Després, uneix aquests fragments per generar un nou mRNA.

Se sap que els errors en splicing poden ser letals. La qüestió és, remarca Josep Vilardell, "com reconeix correctament el complex de tall i unió els extrems dels introns? Hem intentat trobar una resposta en cèl·lules de llevat Saccharomyces cerevisiae. Tenen un genoma petit i ben caracteritzat, amb un nombre petit d'introns. Això ens ha ajudat a simplificar el problema".

Els investigadors han observat que dins d'un petit rang de temperatures, de 23 a 37 graus C, alguns RNAs de llevat canvien la seva estructura, ocultant o mostrant, segons els casos, segments particulars. Atès que el RNA fa servir tots els llocs de tall accessibles però no els ocults, el resultat és que un mateix intró és reconegut de forma diferent, la qual cosa dóna lloc en últim terme a dues proteïnes diferents.

Els científics demostren que la temperatura i la flexibilitat inherent de l'RNA proveeixen "una estratègia autònoma de control del processament de l'RNA. Sabíem que la temperatura afecta a l'estructura de RNA, però no que això afectava el funcionament del complex de tall i unió mitjançant petits canvis estructurals en l'RNA substrat ".

Quines conseqüències té aquest processament alternatiu? Vilardell explica que "en el gen de llevat on s'ha detectat, la hipòtesi és que afecta l'estabilitat de la proteïna o la seva interacció amb altres molècules."

Ara, afegeix, "estem molt interessats a esbrinar què passa en altres organismes més complexos. No hi ha cap motiu per pensar que aquesta estratègia no es doni en mamífers, on els efectes poden ser més rellevants des del punt de vista de la salut ".

Hi ha situacions en les que el nostre organisme varia la seva temperatura, i és possible que hi hagi un splicing específic per a aquestes condicions. Potser l'exemple més obvi es trobi en la febre, apunta Josep Vilardell. És possible que alguns RNAs hagin adquirit la capacitat de respondre a variacions subtils de temperatura mitjançant petits canvis d'estructura.

Existeixen també processos biològics que necessiten una temperatura específica (per exemple, la generació d'espermatozoides necessita menys de 37 graus) i l'òptima expressió gènica podria requerir un plegament adequat dels RNAs dels gens que s'expressen específicament.

Un altre escenari no menys important se centra en la necessitat d'una adaptació ràpida a canvis sobtats de temperatura. "Això implica la generació de noves isoformes de proteïnes, així com de RNA que han perdut la capacitat codificant, per evitar la síntesi de proteïnes contraproduents sota aquestes condicions. Les nostres dades mostren que aquesta resposta ràpida pot estar vehiculada per la pròpia estructura de l'RNA a processar ".

Treball de referència: Meyer M, Plass M, Pérez-Valle J, Eyras E, Vilardell J. Deciphering 3'ss Selection in the Yeast Genome Reveals an RNA Thermosensor that Mediates Alternative Splicing",   Molecular Cell, 2011; Volum 43 (6): 1033-1039