21/2/2011

Una simulació permet predir arítmies causades per nous candidats a fàrmacs

La toxicitat que provoquen alguns fàrmacs sobre els òrgans vitals com ara el cor, el fetge o el cervell, representa un dels grans obstacles per a l'èxit en el desenvolupament de nous medicaments. Els nous mètodes de predicció per simulació computacional obren nous horitzons en aquest camp.

Manuel Pastor, coordinador del grup de recerca de Disseny de Fàrmacs Assistit per Ordinador del GRIB (IMIM-UPF) ha dirigit un treball realitzat amb Ferran Sanz, Director del GRIB, amb membres del grup de Bioelectrònica de la Universitat Politècnica de València, publicat al Journal of Chemical Information and Modeling que, a més, serà portada de l'edició impresa.

El treball posa a l'abast de la comunitat científica un nou sistema de simulació multiescala per valorar la toxicitat cardíaca induïda per fàrmacs. En concret,  per fer una millor predicció del risc de patir una arítmia ventricular secundària.

Les arítmies són alteracions del ritme normal del cor. Des de finals dels anys noranta, els agents reguladors han pres consciència d'aquest risc potencial inherent a alguns tractaments farmacològics que, en alguns casos, ha provocat la retirada de medicaments que ja estaven al mercat.

Els autors del treball, proposen una nova via capaç de predir el comportament del fàrmac dins l'organisme a través d'una simulació multiescala que simula l'acoblament del fàrmac en investigació amb els dos principals canals de potassi implicats en la repolarització (hERG i KCNQ1) i permet dur a terme prediccions de la inhibició que el fàrmac pot generar en aquests canals.

Els models experimentals o de càlcul per mesurar el risc de desenvolupar una arítmia ventricular fins ara se centraven només en l'observació dels canals de potassi hERG en la repolarització ventricular cardíaca, fase final del cicle cardíac entre dos batecs. Aquest és un procediment amb alt risc de produir resultats erronis, tant falsos positius com falsos negatius.

Els resultats provinents de la simulació molecular s'han integrat amb models electrofisiològics de cardiomiòcits (cèl·lules cardíaques) i de teixit ventricular cardíac. Finalment, s'ha dut a terme una simulació de l'electrocardiograma que permet mostrar els resultats de la predicció en forma de paràmetres molt senzills d' interpretar, com la prolongació del segment QT o la triangulació del potencial d'acció. La fiabilitat del nou mètode s'ha fet comparant les prediccións produïdes amb valors experimentals per un conjunt de fàrmacs en què els mètodes tradicionals havien fallat, produïnt resultats correctes en tots els casos.

Així doncs, l'estudi conclou que el sistema de simulació multiescala proposat per aquests investigadors podria substituir amb avantatges els mètodes utilitzats fins ara en fases incipients del desenvolupament de candidats a fàrmacs, des de la fase de disseny a la d'experimentació preclínica, ajudant a identificar compostos eficaços i alhora segurs, així com també evitant riscos innecessaris confirmant la seva seguretat pel que fa a toxicitat cardíaca,  ja molt abans del seu ús durant la fase clínica.

Treball de referència:Cristian Obiol-Pardo, Julio Gomis-Tena, Ferran Sanz, Javier Saiz i Manuel Pastor (2011), " A Multiescale Simulation System for the Prediction of Drug-Induced Cardiotoxicity", Journal of Chemical Information and Modeling, 20 de gener.